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醫(yī)學(xué)科普：冰桶挑戰(zhàn)與漸凍癥
醫(yī)學(xué)科普：冰桶挑戰(zhàn)與漸凍癥
弗拉泰斯與他的家人（圖片來(lái)源：DAVID L RYAN/GLOBE STAFF）
還記得“冰桶挑戰(zhàn)”嗎？
2014年，冰桶挑戰(zhàn)公益活動(dòng)火遍全球。被點(diǎn)名的人要么接受挑戰(zhàn)、被冰水澆頭，要么選擇向研究肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，也稱漸凍癥）的機(jī)構(gòu)捐出100美元。這場(chǎng)活動(dòng)讓ALS受到前所未有的關(guān)注，也為ALS籌集了大量研究經(jīng)費(fèi)。
就在昨天，這場(chǎng)活動(dòng)的發(fā)起者之一，34歲的ALS患者皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）在美國(guó)馬薩諸塞州的家中去世。
肌萎縮側(cè)索硬化癥，是一類極其兇險(xiǎn)的罕見疾病。患者腦部和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元陸續(xù)死亡，因此其活動(dòng)能力、敏捷程度、語(yǔ)言能力和吞咽功能下降，只能眼睜睜地在輪椅上看著自己的身體被疾病吞噬。大多數(shù)患者會(huì)因呼吸衰竭在3~5年內(nèi)去世。
冰桶挑戰(zhàn)在一開始與ALS無(wú)關(guān)。直到2014年7月，美國(guó)佛羅里達(dá)州的高爾夫運(yùn)動(dòng)員克里斯·肯尼迪（Chris Kennedy）接受了這項(xiàng)在當(dāng)時(shí)還鮮為人知的挑戰(zhàn)。在考慮下一個(gè)目標(biāo)時(shí)，他想到了ALS患者安東尼·塞內(nèi)爾基亞（Anthony Senerchia）。于是，他點(diǎn)名塞內(nèi)爾基亞的妻子接受挑戰(zhàn)，希望借此為ALS患者的家庭帶來(lái)一些歡樂(lè)。很快，挑戰(zhàn)通過(guò)帕特·奎因（Pat Quinn）傳到了他的朋友弗拉泰斯那里。
弗拉泰斯曾是波士頓學(xué)院棒球隊(duì)的隊(duì)長(zhǎng)。2012年，27歲的弗拉泰斯被診斷患上ALS，不僅告別了棒球場(chǎng)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的受損也讓他的身體狀況每況愈下。但在死神的陰霾下，弗拉泰斯依然保持樂(lè)觀，他拍攝被澆水的視頻、為ALS協(xié)會(huì)籌集資金，成了第4位為了ALS進(jìn)行挑戰(zhàn)的人。
弗拉泰斯（圖中坐輪椅者）與馬薩諸塞州官員進(jìn)行冰桶挑戰(zhàn)。（圖片來(lái)源：Charles Krupa/AP）
在上傳挑戰(zhàn)視頻至Facebook時(shí)，弗拉泰斯添加了#StrikeOutALS的標(biāo)簽。在那之后，冰桶挑戰(zhàn)開始在網(wǎng)絡(luò)上迅速傳播，并引發(fā)巨大的轟動(dòng)。包括馬克·扎克伯格、比爾·蓋茨、萊昂納多·迪卡普里奧、勒布朗·詹姆斯在內(nèi)的眾多名人也紛紛響應(yīng)，參加了挑戰(zhàn)。短短8周時(shí)間內(nèi)，F(xiàn)acebook用戶就發(fā)布了超過(guò)1700萬(wàn)條挑戰(zhàn)視頻。根據(jù)《波士頓環(huán)球報(bào)》的數(shù)據(jù)，冰桶活動(dòng)共募集到1.6億~2.2億美元，用于ALS的科學(xué)研究、患者和社會(huì)服務(wù)等。
這篇原載于《環(huán)球科學(xué)》2017年7月刊的文章，講述了ALS是如何讓患者逐漸喪失活動(dòng)能力的，并且介紹了科學(xué)家在尋找ALS藥物中的最新進(jìn)展?；诨虺聊夹g(shù)、基因測(cè)序技術(shù)、生物標(biāo)記物的早期診斷和藥物療法，我們看到了治愈ALS的曙光。
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肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的出現(xiàn)往往悄無(wú)聲息?；疾〕跗陔m無(wú)疼痛，但患者神經(jīng)細(xì)胞支配骨骼肌的能力受到影響。他們會(huì)出現(xiàn)一些細(xì)微的癥狀，如走路磕絆、行動(dòng)笨拙和口齒不清。而這些癥狀常常會(huì)被忽視。因?yàn)橹羟蜻\(yùn)動(dòng)員盧·格里克（Lou Gehrig），這種疾病才走進(jìn)了公眾視野。盧·格里克曾被譽(yù)為鐵馬，連續(xù)14年征戰(zhàn)超過(guò)2130場(chǎng)比賽。他于1939年6月被確診為ALS，一個(gè)月后就在揚(yáng)基體育場(chǎng)悲壯退役。盧·格里克的病情發(fā)展迅速，當(dāng)年12月就虛弱到無(wú)法參加自己入選名人堂的典禮了。隨著病勢(shì)加重，他最終臥床不起，并于1941年結(jié)束了年僅37歲的生命。
每年，美國(guó)有超過(guò)6000人確診為ALS。患病年齡多為50~60歲，但也有患者是在很年輕或者80歲的時(shí)候發(fā)病的。發(fā)病時(shí)，腦部和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)開始死亡，而這些細(xì)胞的功能是從大腦經(jīng)脊髓向肌肉發(fā)出信號(hào)。因此這將導(dǎo)致患者的活動(dòng)能力、敏捷程度、語(yǔ)言能力甚至吞咽功能下降。大多數(shù)患者腦部高級(jí)認(rèn)知功能并未受損，只能眼睜睜地看著自己的身體一點(diǎn)點(diǎn)地被疾病吞噬。他們很快就被困在輪椅上，逐漸喪失交流、進(jìn)食或呼吸的功能，大多數(shù)患者會(huì)因呼吸衰竭在3~5年內(nèi)去世。美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物——谷氨酸阻滯劑利魯唑（glutamate blocker riluzole）——平均也只能延長(zhǎng)患者3個(gè)月的生命，但尚無(wú)方法將其治愈。
法國(guó)神經(jīng)病學(xué)先驅(qū)讓-馬丁·沙爾科（Jean-Martin Charcot）在1869年首次提出并命名該病，通過(guò)“肌萎縮側(cè)索硬化”這個(gè)名稱概括了此病的特點(diǎn)：“肌萎縮”指肌肉缺乏營(yíng)養(yǎng)；“側(cè)索”是脊髓的一個(gè)區(qū)域，這是死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所在的位置；“硬化”則是指神經(jīng)退化過(guò)程中的組織硬化或瘢痕化。沙爾科所描述的疾病特點(diǎn)簡(jiǎn)練清晰，但近一個(gè)半世紀(jì)以來(lái)，ALS的復(fù)雜性仍使研究人員深感困惑。盡管這是一種致命的疾病，但不知為何，也有約10%的患者生存期達(dá)到10年以上。這部分患者中就包括著名物理學(xué)家史蒂芬·霍金（Stephen Hawking），他已在ALS的折磨下生活了50余年。近來(lái)的研究顯示，環(huán)境因素對(duì)誘發(fā)ALS僅起到很小的作用，可能只是增加了攜帶易感基因的人群的患病風(fēng)險(xiǎn)。最讓人感到困惑的是疾病發(fā)生的隨機(jī)性，只有不足10%的病例是由父母遺傳給孩子，其余的病例都是非遺傳性或者說(shuō)散發(fā)性的。
在過(guò)去10年里，精準(zhǔn)的測(cè)序技術(shù)使我們?cè)谏飳W(xué)層面對(duì)疾病有了更深的了解。越來(lái)越多的研究顯示，許多不同的基因都跟這種疾病有關(guān)，它們單獨(dú)表達(dá)或共同作用，增加了個(gè)體的患病幾率。一些基因突變甚至與70%以上的家族性ALS和約10%的散發(fā)性ALS相關(guān)。反過(guò)來(lái)，這些新的基因研究也為更好的治療指出了方向?；虺聊夹g(shù)是某些ALS潛在的治療手段，作用于特定目標(biāo)基因的兩種藥物有望在今年進(jìn)行臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，研究人員也在尋找特異性的生物標(biāo)記物，包括體液或腦電活動(dòng)中的可測(cè)量成分，這將有助于臨床醫(yī)生早期診斷和定量評(píng)估疾病進(jìn)展。這些生物標(biāo)記物對(duì)其他藥物的研發(fā)也很有幫助。
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早期的遺傳發(fā)現(xiàn)
大多數(shù)家族性ALS患者有50%的幾率把疾病遺傳給下一代。盡管在患者中只占很小的比例，他們極大地加深了人類對(duì)ALS遺傳機(jī)制的認(rèn)知。關(guān)于ALS的第一個(gè)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，是在1993年確認(rèn)了SOD1基因突變，約20%的家族性ALS患者都攜帶有這種突變。SOD1基因負(fù)責(zé)編碼的是抗氧化物超氧化物歧化酶（antioxidant enzyme superoxide dismutase），這種酶的作用是將高反應(yīng)性超氧化物分子轉(zhuǎn)化為無(wú)害的形式。
起初，研究人員推測(cè)SOD1突變可能減弱了酶的抗氧化能力，導(dǎo)致氧自由基對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元造成破壞。二十多年后，我們知道情況并非如此。突變導(dǎo)致酶的作用超出了正常范疇，細(xì)胞獲得了一些新的功能，這種情況被科學(xué)家稱為毒性功能獲得（toxic gain of function）。
更為嚴(yán)重的是，這些新出現(xiàn)的功能導(dǎo)致了神經(jīng)元內(nèi)某些蛋白形態(tài)的改變。通過(guò)對(duì)ALS患者進(jìn)行尸檢，研究人員發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者都有一個(gè)典型的腦病理特征，那就是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)的蛋白聚集。若想讓神經(jīng)元正常工作，組建細(xì)胞結(jié)構(gòu)的蛋白必須要有效地循環(huán)起來(lái)，但在ALS患者的細(xì)胞中，這一循環(huán)體系已徹底崩潰。包括酶在內(nèi)的所有蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)合成時(shí)都需要保持精準(zhǔn)的三維結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮正常的功能，基因突變則會(huì)導(dǎo)致個(gè)別蛋白因錯(cuò)誤折疊而聚集。出現(xiàn)這種情況時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過(guò)泛素這一分子標(biāo)記物，將結(jié)構(gòu)異常的蛋白標(biāo)記出來(lái)并清除掉。但如果清除體系的負(fù)荷過(guò)重，垃圾就會(huì)逐漸堆積。在某些家族性ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，就能夠發(fā)現(xiàn)大量泛素標(biāo)記的SOD1蛋白聚集。
ALS研究領(lǐng)域最重要的里程碑出現(xiàn)在2006年，科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)移到不攜帶SOD1突變的ALS患者身上。他們發(fā)現(xiàn)了另一種被稱為TDP-43的蛋白。這種蛋白聚集在幾乎每一位患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)。TDP-43蛋白的功能是調(diào)節(jié)信使RNA的活性，而信使RNA既是基因信息的復(fù)制者，又是編碼合成蛋白質(zhì)的模板。TDP-43與信使RNA結(jié)合，指導(dǎo)后者在細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，隨后將信使RNA運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)區(qū)域，在RNA翻譯成蛋白質(zhì)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。然而，在ALS患者體內(nèi)，TDP-43不知為何離開了細(xì)胞核。它們聚集在細(xì)胞質(zhì)中，有時(shí)還會(huì)吸引更多的這類蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。科學(xué)家仍在探索，這一過(guò)程中的TDP-43究竟是導(dǎo)致了功能缺失（因其離開細(xì)胞核）還是毒性功能獲得（因其在細(xì)胞質(zhì)中聚集），還是兩者兼而有之。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者體內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)TDP-43的聚集后，他們便著手研究這種蛋白的基因TARDBP，并在一些遺傳家系中發(fā)現(xiàn)了罕見突變。這一重要突破從理論上確定了RNA結(jié)合蛋白的這一行為可能導(dǎo)致ALS。隨后，更多參與RNA調(diào)節(jié)的蛋白被確定為ALS致病因素，預(yù)計(jì)還會(huì)有更多的發(fā)現(xiàn)。21世紀(jì)頭十年，ALS的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)出井噴之勢(shì)，每年都約有1~2個(gè)疾病基因被確認(rèn)，但最振奮人心的發(fā)現(xiàn)此時(shí)還仍未到來(lái)。
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重復(fù)序列
這一發(fā)現(xiàn)源于對(duì)遺傳家系的研究。2011年，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別報(bào)道了同一個(gè)特殊的突變基因，該基因的名稱也同樣特殊——C9ORF72。這是指9號(hào)染色體上第72個(gè)開放讀碼框（open reading frame，DNA序列中可編碼蛋白質(zhì)的一段無(wú)終止密碼子打斷的堿基序列）。在健康人群中，C9ORF72所包含的一段DNA序列GGGGCC的重復(fù)次數(shù)為2~23次，但在C9ORF72發(fā)生突變的人群中，這個(gè)片段的重復(fù)次數(shù)可達(dá)數(shù)百次甚至上千次。
隨后的研究顯示，這些過(guò)度重復(fù)的序列可以解釋40%~50%的家族性ALS病例和5%~10%的散發(fā)性病例。更為有趣的是，這一突變的發(fā)現(xiàn)使ALS和另一種疾病——一種名為額顳葉變性（frontotemporal degeneration, FTD）的癡呆癥，建立起了遺傳學(xué)上的聯(lián)系。FTD表現(xiàn)為顯著的人格改變和決策混亂。C9ORF72突變可引起ALS或FTD，甚至是二者相結(jié)合的ALS-FTD。在C9ORF72突變患者的神經(jīng)元中也可以發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白的聚集，這兩種疾病因此建立起了另外一種聯(lián)系。這種關(guān)聯(lián)性意味著，ALS和FTD可能是相關(guān)疾病譜系的一部分，但是同一個(gè)基因的突變?yōu)楹螘?huì)導(dǎo)致如此不同的癥狀仍不得而知。
研究人員提出了3種細(xì)胞機(jī)制來(lái)解釋這個(gè)神秘基因的突變是如何導(dǎo)致ALS的。第一種解釋是，DNA重復(fù)片段會(huì)干擾信使RNA，使其無(wú)法完成遺傳密碼的正常轉(zhuǎn)錄和翻譯，影響了蛋白的合成。雖然這些蛋白的確切功能尚不清楚，但這無(wú)疑會(huì)導(dǎo)致其功能的降低；第二種解釋是，重復(fù)序列可能會(huì)引起RNA的聚集。它們?cè)谏窠?jīng)元的細(xì)胞核內(nèi)形成聚集物，捕獲RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding protein），從而使其無(wú)法發(fā)揮正常功能，導(dǎo)致了毒性功能獲得；第三種解釋是，當(dāng)一個(gè)人的C9ORF72基因發(fā)生突變，擴(kuò)增的重復(fù)序列被翻譯為易在核內(nèi)聚集的異常蛋白，這種分子生物學(xué)改變最終導(dǎo)致了毒性功能獲得。
迄今為止，已有的證據(jù)更支持“C9ORF72突變引起ALS是毒性功能獲得所致”這樣的推斷，但尚不清楚的是，RNA聚集和蛋白聚集誰(shuí)是更關(guān)鍵的致病因素。不過(guò)這也不要緊，正在研發(fā)的治療策略將同時(shí)阻斷突變基因產(chǎn)生RNA和蛋白質(zhì)的能力。
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反義藥物
基因沉默技術(shù)是治療神經(jīng)退行性疾病最有前景的技術(shù)之一，這項(xiàng)技術(shù)使用了合成的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。
ASO分子可以識(shí)別特定基因的信使RNA，并與之結(jié)合。ASO與RNA結(jié)合后，會(huì)激活一種核酸酶，攻擊RNA-ASO復(fù)合體。實(shí)際上，ASO可以選擇性地破壞任何突變基因的RNA。在針對(duì)C9ORF72突變的嚙齒動(dòng)物的研究中，科學(xué)家合成了反義分子（antisense molecule），用它來(lái)破壞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中RNA聚集而成的團(tuán)塊。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種反義分子不僅可以破壞RNA團(tuán)塊，也能破壞異常蛋白的團(tuán)塊，甚至可以避免新的蛋白聚集體的形成。
靶向作用于C9ORF72基因的反義藥物（antisense drug）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。研究人員也為SOD1突變導(dǎo)致的家族性ALS患者設(shè)計(jì)了反義藥物，這項(xiàng)研究的早期臨床試驗(yàn)顯示鞘注給藥是安全的（鞘注給藥是指，通過(guò)腰椎穿刺，直接向患者腦脊液給藥的一種治療手段），藥物可以通過(guò)腦脊液的流動(dòng)分布在腦周圍并進(jìn)入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。
ASO治療另一種神經(jīng)退行性疾病——脊髓性肌萎縮癥的成功，讓研究人員稍微樂(lè)觀了一些。這種遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病出現(xiàn)在嬰幼兒中，與ALS非常相似，患兒很少能夠活過(guò)3歲。在近期的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員利用反義藥物糾正基因缺陷所導(dǎo)致的信使RNA異常，結(jié)果驚喜地發(fā)現(xiàn)患兒的運(yùn)動(dòng)能力顯著改善。FDA于是對(duì)這些試驗(yàn)進(jìn)行快速跟蹤，并于2016年12月正式批準(zhǔn)了該藥物的上市申請(qǐng)。
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尋找突變基因
研究有明確遺傳規(guī)律的家族性ALS，為我們更好地理解這類疾病的生物學(xué)機(jī)制打下了基礎(chǔ)。但這類病例畢竟只占少數(shù)，目前最大的挑戰(zhàn)是研究散發(fā)性ALS患者，確定是哪些突變，讓這些患者的患病風(fēng)險(xiǎn)升高了。目前全世界的科研人員都在積極收集ALS患者的DNA樣本，對(duì)海量的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
為了加快這項(xiàng)工作，遺傳學(xué)家開發(fā)了一種微芯片來(lái)協(xié)助研究，該方法可以輕易地完成ALS患者和健康人群的基因組比對(duì)，在全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies, GWAS）的研究中發(fā)揮了重要作用。芯片主要分析的是基因組中包含單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）變異的區(qū)域，這些區(qū)域的DNA信息或核苷酸在個(gè)體間的差異很大。雖然GWAS是相關(guān)性研究，并不能確定是什么導(dǎo)致了ALS，但它可以發(fā)現(xiàn)可疑的差異，以進(jìn)行下一步的觀察。近來(lái)多項(xiàng)國(guó)際性的GWAS研究比對(duì)了超過(guò)10 000例ALS患者和超過(guò)20 000例正常人，在基因組層面發(fā)現(xiàn)了很多差異，這些發(fā)現(xiàn)目前都進(jìn)入了新的研究階段。新技術(shù)也使收集遺傳數(shù)據(jù)變得更加簡(jiǎn)單，一天之內(nèi)完成一個(gè)人的全基因組測(cè)序已成為現(xiàn)實(shí)，而且花費(fèi)不會(huì)超過(guò)1000美元。如果只測(cè)定所有外顯子（基因組中編碼蛋白的部分）的序列，則會(huì)更加便宜快捷。
一旦列出了與ALS易感性相關(guān)的基因突變的黑名單，研究人員就可以探索ALS相關(guān)遺傳突變?yōu)槭裁茨軌蛟黾踊疾★L(fēng)險(xiǎn)。這些探索包括：多個(gè)基因如何相互作用？某些形式的ALS是否存在多個(gè)突變基因？環(huán)境因素是如何誘發(fā)某些患者的疾病的？
一項(xiàng)新的研究顯示，部分ALS甚至可能與一種逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)。這種病毒的DNA序列長(zhǎng)期潛伏在患者的基因組內(nèi)，通常處于休眠狀態(tài)，一旦“蘇醒”，病毒會(huì)在大腦內(nèi)的神經(jīng)元間傳播，損害神經(jīng)元，誘發(fā)疾病。
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生物標(biāo)記物
越來(lái)越多的研究顯示，導(dǎo)致ALS的真兇不僅僅是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡，膠質(zhì)細(xì)胞在其中也起到了重要作用。
膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量眾多，甚至超過(guò)了神經(jīng)元。它們可以發(fā)揮多種功能：有的為神經(jīng)元提供物理上的支撐，有的可調(diào)節(jié)腦內(nèi)環(huán)境，特別是神經(jīng)元和突觸周圍的液體。近期關(guān)于SOD1突變小鼠的研究又有了驚人的發(fā)現(xiàn)：盡管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中存在毒性SOD1蛋白，但只要阻斷膠質(zhì)細(xì)胞中突變基因的合成，就可以延長(zhǎng)小鼠的生存期。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元似乎是疾病的緣起，而前者與膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)，則促進(jìn)了疾病的發(fā)展。膠質(zhì)細(xì)胞可能也會(huì)通過(guò)產(chǎn)生毒性因子加劇ALS，但科學(xué)家尚不清楚這種因子是什么，也不知道它們是如何發(fā)揮作用的。一旦這種（或這些）因子被探明，我們就可以阻止其產(chǎn)生，或者阻止它們向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳遞異常信號(hào)，這樣就能延緩或治愈ALS了。
在破譯ALS成因的研究中，科研人員也一直在尋找能夠幫助醫(yī)生評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記物。比如，目前已經(jīng)有研究試圖在易獲取的體液（如血液或腦脊液）中檢測(cè)C9ORF72基因編碼產(chǎn)生的異常重復(fù)蛋白。2017年，本文作者彼得魯切利曾發(fā)表文章報(bào)道稱，他在ALS、ALS-FTD患者以及無(wú)癥狀的突變基因攜帶者的腦脊液中，檢測(cè)到了這些異常蛋白。這些檢測(cè)手段將有助于疾病的早期診斷。這個(gè)領(lǐng)域的其他研究則著眼于開發(fā)影像技術(shù)，以便在ALS患者腦內(nèi)的TDP-43蛋白團(tuán)塊攻擊運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之前及時(shí)檢測(cè)到它們。所有這些生物標(biāo)記物都可以作為評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)有效性的標(biāo)準(zhǔn)。
遺傳學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展以及新的生物標(biāo)記物的開發(fā)，使ALS研究進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代。在不遠(yuǎn)的未來(lái)，患者將依據(jù)ALS類型分組，接受特定的治療或預(yù)防。
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社交媒體的力量
過(guò)去十年，ALS研究領(lǐng)域的大多數(shù)進(jìn)展要?dú)w功于患者的配合，他們自愿為大規(guī)模的基因組研究貢獻(xiàn)時(shí)間和DNA。ALS患者和他們的家人也通過(guò)社交媒體提高了公眾對(duì)該病的認(rèn)知；他們還募集資金，支持科學(xué)研究，為患者服務(wù)。
2014年，“ALS冰桶挑戰(zhàn)”掀起互聯(lián)網(wǎng)風(fēng)暴。2012年，波士頓學(xué)院棒球隊(duì)前隊(duì)長(zhǎng)皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）被診斷為ALS，之后他在Facebook上發(fā)布視頻向他的朋友們發(fā)出挑戰(zhàn)——把冰水澆在頭上，為ALS協(xié)會(huì)籌集資金。此舉引發(fā)了巨大的轟動(dòng)并得到大量名人的響應(yīng)，包括馬克·扎克伯格（Mark Zuckerberg）、比爾·蓋茨（Bill Gates）、奧普拉·溫弗里（Oprah Winfrey）、萊昂納多·迪卡普里奧（Leonardo DiCaprio）和勒布朗·詹姆斯（LeBron James）在內(nèi)的眾多知名人士都參加了挑戰(zhàn)。短短8周時(shí)間，F(xiàn)acebook用戶就發(fā)布了超過(guò)1700萬(wàn)條挑戰(zhàn)視頻。支持者共捐出超過(guò)115 000 000美元（根據(jù)《波士頓環(huán)球報(bào)》的數(shù)據(jù)，冰桶活動(dòng)募集的經(jīng)費(fèi)達(dá)到1.6億~2.2億美元），其中67%用于科研，20%用于患者和社會(huì)服務(wù)，9%用于公眾及專業(yè)教育。
ALS是一種殘酷無(wú)情的疾病。盧·格里克曾在紐約揚(yáng)基體育場(chǎng)發(fā)表振奮人心的退役演講，他把自己稱為“地球上最幸運(yùn)的人”。而在這場(chǎng)演講和他患病的消息傳出之前，大多數(shù)患者都只能默默承受。
現(xiàn)在公眾意識(shí)的日益提高，源自弗拉泰斯這樣的人的努力。他幫助發(fā)起的社會(huì)媒體行動(dòng)極大地推動(dòng)了ALS協(xié)會(huì)的發(fā)展，幫助這個(gè)機(jī)構(gòu)把年度科研預(yù)算翻了三倍。我們對(duì)ALS生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)知會(huì)持續(xù)爆發(fā)式地增長(zhǎng)，這將有助于科學(xué)家鋪設(shè)對(duì)付致病基因的天羅地網(wǎng)，并在此基礎(chǔ)上形成更好的治療方案，最終有效控制ALS這個(gè)隱形殺手?？茖W(xué)家們對(duì)此非常樂(lè)觀。
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醫(yī)學(xué)科普：冰桶挑戰(zhàn)與漸凍癥
弗拉泰斯與他的家人（圖片來(lái)源：DAVID L RYAN/GLOBE STAFF）
還記得“冰桶挑戰(zhàn)”嗎？
2014年，冰桶挑戰(zhàn)公益活動(dòng)火遍全球。被點(diǎn)名的人要么接受挑戰(zhàn)、被冰水澆頭，要么選擇向研究肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，也稱漸凍癥）的機(jī)構(gòu)捐出100美元。這場(chǎng)活動(dòng)讓ALS受到前所未有的關(guān)注，也為ALS籌集了大量研究經(jīng)費(fèi)。
就在昨天，這場(chǎng)活動(dòng)的發(fā)起者之一，34歲的ALS患者皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）在美國(guó)馬薩諸塞州的家中去世。
肌萎縮側(cè)索硬化癥，是一類極其兇險(xiǎn)的罕見疾病。患者腦部和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元陸續(xù)死亡，因此其活動(dòng)能力、敏捷程度、語(yǔ)言能力和吞咽功能下降，只能眼睜睜地在輪椅上看著自己的身體被疾病吞噬。大多數(shù)患者會(huì)因呼吸衰竭在3~5年內(nèi)去世。
冰桶挑戰(zhàn)在一開始與ALS無(wú)關(guān)。直到2014年7月，美國(guó)佛羅里達(dá)州的高爾夫運(yùn)動(dòng)員克里斯·肯尼迪（Chris Kennedy）接受了這項(xiàng)在當(dāng)時(shí)還鮮為人知的挑戰(zhàn)。在考慮下一個(gè)目標(biāo)時(shí)，他想到了ALS患者安東尼·塞內(nèi)爾基亞（Anthony Senerchia）。于是，他點(diǎn)名塞內(nèi)爾基亞的妻子接受挑戰(zhàn)，希望借此為ALS患者的家庭帶來(lái)一些歡樂(lè)。很快，挑戰(zhàn)通過(guò)帕特·奎因（Pat Quinn）傳到了他的朋友弗拉泰斯那里。
弗拉泰斯曾是波士頓學(xué)院棒球隊(duì)的隊(duì)長(zhǎng)。2012年，27歲的弗拉泰斯被診斷患上ALS，不僅告別了棒球場(chǎng)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的受損也讓他的身體狀況每況愈下。但在死神的陰霾下，弗拉泰斯依然保持樂(lè)觀，他拍攝被澆水的視頻、為ALS協(xié)會(huì)籌集資金，成了第4位為了ALS進(jìn)行挑戰(zhàn)的人。
弗拉泰斯（圖中坐輪椅者）與馬薩諸塞州官員進(jìn)行冰桶挑戰(zhàn)。（圖片來(lái)源：Charles Krupa/AP）
在上傳挑戰(zhàn)視頻至Facebook時(shí)，弗拉泰斯添加了#StrikeOutALS的標(biāo)簽。在那之后，冰桶挑戰(zhàn)開始在網(wǎng)絡(luò)上迅速傳播，并引發(fā)巨大的轟動(dòng)。包括馬克·扎克伯格、比爾·蓋茨、萊昂納多·迪卡普里奧、勒布朗·詹姆斯在內(nèi)的眾多名人也紛紛響應(yīng)，參加了挑戰(zhàn)。短短8周時(shí)間內(nèi)，F(xiàn)acebook用戶就發(fā)布了超過(guò)1700萬(wàn)條挑戰(zhàn)視頻。根據(jù)《波士頓環(huán)球報(bào)》的數(shù)據(jù)，冰桶活動(dòng)共募集到1.6億~2.2億美元，用于ALS的科學(xué)研究、患者和社會(huì)服務(wù)等。
這篇原載于《環(huán)球科學(xué)》2017年7月刊的文章，講述了ALS是如何讓患者逐漸喪失活動(dòng)能力的，并且介紹了科學(xué)家在尋找ALS藥物中的最新進(jìn)展?；诨虺聊夹g(shù)、基因測(cè)序技術(shù)、生物標(biāo)記物的早期診斷和藥物療法，我們看到了治愈ALS的曙光。
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肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的出現(xiàn)往往悄無(wú)聲息?；疾〕跗陔m無(wú)疼痛，但患者神經(jīng)細(xì)胞支配骨骼肌的能力受到影響。他們會(huì)出現(xiàn)一些細(xì)微的癥狀，如走路磕絆、行動(dòng)笨拙和口齒不清。而這些癥狀常常會(huì)被忽視。因?yàn)橹羟蜻\(yùn)動(dòng)員盧·格里克（Lou Gehrig），這種疾病才走進(jìn)了公眾視野。盧·格里克曾被譽(yù)為鐵馬，連續(xù)14年征戰(zhàn)超過(guò)2130場(chǎng)比賽。他于1939年6月被確診為ALS，一個(gè)月后就在揚(yáng)基體育場(chǎng)悲壯退役。盧·格里克的病情發(fā)展迅速，當(dāng)年12月就虛弱到無(wú)法參加自己入選名人堂的典禮了。隨著病勢(shì)加重，他最終臥床不起，并于1941年結(jié)束了年僅37歲的生命。
每年，美國(guó)有超過(guò)6000人確診為ALS。患病年齡多為50~60歲，但也有患者是在很年輕或者80歲的時(shí)候發(fā)病的。發(fā)病時(shí)，腦部和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)開始死亡，而這些細(xì)胞的功能是從大腦經(jīng)脊髓向肌肉發(fā)出信號(hào)。因此這將導(dǎo)致患者的活動(dòng)能力、敏捷程度、語(yǔ)言能力甚至吞咽功能下降。大多數(shù)患者腦部高級(jí)認(rèn)知功能并未受損，只能眼睜睜地看著自己的身體一點(diǎn)點(diǎn)地被疾病吞噬。他們很快就被困在輪椅上，逐漸喪失交流、進(jìn)食或呼吸的功能，大多數(shù)患者會(huì)因呼吸衰竭在3~5年內(nèi)去世。美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物——谷氨酸阻滯劑利魯唑（glutamate blocker riluzole）——平均也只能延長(zhǎng)患者3個(gè)月的生命，但尚無(wú)方法將其治愈。
法國(guó)神經(jīng)病學(xué)先驅(qū)讓-馬丁·沙爾科（Jean-Martin Charcot）在1869年首次提出并命名該病，通過(guò)“肌萎縮側(cè)索硬化”這個(gè)名稱概括了此病的特點(diǎn)：“肌萎縮”指肌肉缺乏營(yíng)養(yǎng)；“側(cè)索”是脊髓的一個(gè)區(qū)域，這是死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所在的位置；“硬化”則是指神經(jīng)退化過(guò)程中的組織硬化或瘢痕化。沙爾科所描述的疾病特點(diǎn)簡(jiǎn)練清晰，但近一個(gè)半世紀(jì)以來(lái)，ALS的復(fù)雜性仍使研究人員深感困惑。盡管這是一種致命的疾病，但不知為何，也有約10%的患者生存期達(dá)到10年以上。這部分患者中就包括著名物理學(xué)家史蒂芬·霍金（Stephen Hawking），他已在ALS的折磨下生活了50余年。近來(lái)的研究顯示，環(huán)境因素對(duì)誘發(fā)ALS僅起到很小的作用，可能只是增加了攜帶易感基因的人群的患病風(fēng)險(xiǎn)。最讓人感到困惑的是疾病發(fā)生的隨機(jī)性，只有不足10%的病例是由父母遺傳給孩子，其余的病例都是非遺傳性或者說(shuō)散發(fā)性的。
在過(guò)去10年里，精準(zhǔn)的測(cè)序技術(shù)使我們?cè)谏飳W(xué)層面對(duì)疾病有了更深的了解。越來(lái)越多的研究顯示，許多不同的基因都跟這種疾病有關(guān)，它們單獨(dú)表達(dá)或共同作用，增加了個(gè)體的患病幾率。一些基因突變甚至與70%以上的家族性ALS和約10%的散發(fā)性ALS相關(guān)。反過(guò)來(lái)，這些新的基因研究也為更好的治療指出了方向?；虺聊夹g(shù)是某些ALS潛在的治療手段，作用于特定目標(biāo)基因的兩種藥物有望在今年進(jìn)行臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，研究人員也在尋找特異性的生物標(biāo)記物，包括體液或腦電活動(dòng)中的可測(cè)量成分，這將有助于臨床醫(yī)生早期診斷和定量評(píng)估疾病進(jìn)展。這些生物標(biāo)記物對(duì)其他藥物的研發(fā)也很有幫助。
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大多數(shù)家族性ALS患者有50%的幾率把疾病遺傳給下一代。盡管在患者中只占很小的比例，他們極大地加深了人類對(duì)ALS遺傳機(jī)制的認(rèn)知。關(guān)于ALS的第一個(gè)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，是在1993年確認(rèn)了SOD1基因突變，約20%的家族性ALS患者都攜帶有這種突變。SOD1基因負(fù)責(zé)編碼的是抗氧化物超氧化物歧化酶（antioxidant enzyme superoxide dismutase），這種酶的作用是將高反應(yīng)性超氧化物分子轉(zhuǎn)化為無(wú)害的形式。
起初，研究人員推測(cè)SOD1突變可能減弱了酶的抗氧化能力，導(dǎo)致氧自由基對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元造成破壞。二十多年后，我們知道情況并非如此。突變導(dǎo)致酶的作用超出了正常范疇，細(xì)胞獲得了一些新的功能，這種情況被科學(xué)家稱為毒性功能獲得（toxic gain of function）。
更為嚴(yán)重的是，這些新出現(xiàn)的功能導(dǎo)致了神經(jīng)元內(nèi)某些蛋白形態(tài)的改變。通過(guò)對(duì)ALS患者進(jìn)行尸檢，研究人員發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者都有一個(gè)典型的腦病理特征，那就是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)的蛋白聚集。若想讓神經(jīng)元正常工作，組建細(xì)胞結(jié)構(gòu)的蛋白必須要有效地循環(huán)起來(lái)，但在ALS患者的細(xì)胞中，這一循環(huán)體系已徹底崩潰。包括酶在內(nèi)的所有蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)合成時(shí)都需要保持精準(zhǔn)的三維結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮正常的功能，基因突變則會(huì)導(dǎo)致個(gè)別蛋白因錯(cuò)誤折疊而聚集。出現(xiàn)這種情況時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過(guò)泛素這一分子標(biāo)記物，將結(jié)構(gòu)異常的蛋白標(biāo)記出來(lái)并清除掉。但如果清除體系的負(fù)荷過(guò)重，垃圾就會(huì)逐漸堆積。在某些家族性ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，就能夠發(fā)現(xiàn)大量泛素標(biāo)記的SOD1蛋白聚集。
ALS研究領(lǐng)域最重要的里程碑出現(xiàn)在2006年，科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)移到不攜帶SOD1突變的ALS患者身上。他們發(fā)現(xiàn)了另一種被稱為TDP-43的蛋白。這種蛋白聚集在幾乎每一位患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)。TDP-43蛋白的功能是調(diào)節(jié)信使RNA的活性，而信使RNA既是基因信息的復(fù)制者，又是編碼合成蛋白質(zhì)的模板。TDP-43與信使RNA結(jié)合，指導(dǎo)后者在細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，隨后將信使RNA運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)區(qū)域，在RNA翻譯成蛋白質(zhì)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。然而，在ALS患者體內(nèi)，TDP-43不知為何離開了細(xì)胞核。它們聚集在細(xì)胞質(zhì)中，有時(shí)還會(huì)吸引更多的這類蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。科學(xué)家仍在探索，這一過(guò)程中的TDP-43究竟是導(dǎo)致了功能缺失（因其離開細(xì)胞核）還是毒性功能獲得（因其在細(xì)胞質(zhì)中聚集），還是兩者兼而有之。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者體內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)TDP-43的聚集后，他們便著手研究這種蛋白的基因TARDBP，并在一些遺傳家系中發(fā)現(xiàn)了罕見突變。這一重要突破從理論上確定了RNA結(jié)合蛋白的這一行為可能導(dǎo)致ALS。隨后，更多參與RNA調(diào)節(jié)的蛋白被確定為ALS致病因素，預(yù)計(jì)還會(huì)有更多的發(fā)現(xiàn)。21世紀(jì)頭十年，ALS的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)出井噴之勢(shì)，每年都約有1~2個(gè)疾病基因被確認(rèn)，但最振奮人心的發(fā)現(xiàn)此時(shí)還仍未到來(lái)。
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這一發(fā)現(xiàn)源于對(duì)遺傳家系的研究。2011年，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別報(bào)道了同一個(gè)特殊的突變基因，該基因的名稱也同樣特殊——C9ORF72。這是指9號(hào)染色體上第72個(gè)開放讀碼框（open reading frame，DNA序列中可編碼蛋白質(zhì)的一段無(wú)終止密碼子打斷的堿基序列）。在健康人群中，C9ORF72所包含的一段DNA序列GGGGCC的重復(fù)次數(shù)為2~23次，但在C9ORF72發(fā)生突變的人群中，這個(gè)片段的重復(fù)次數(shù)可達(dá)數(shù)百次甚至上千次。
隨后的研究顯示，這些過(guò)度重復(fù)的序列可以解釋40%~50%的家族性ALS病例和5%~10%的散發(fā)性病例。更為有趣的是，這一突變的發(fā)現(xiàn)使ALS和另一種疾病——一種名為額顳葉變性（frontotemporal degeneration, FTD）的癡呆癥，建立起了遺傳學(xué)上的聯(lián)系。FTD表現(xiàn)為顯著的人格改變和決策混亂。C9ORF72突變可引起ALS或FTD，甚至是二者相結(jié)合的ALS-FTD。在C9ORF72突變患者的神經(jīng)元中也可以發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白的聚集，這兩種疾病因此建立起了另外一種聯(lián)系。這種關(guān)聯(lián)性意味著，ALS和FTD可能是相關(guān)疾病譜系的一部分，但是同一個(gè)基因的突變?yōu)楹螘?huì)導(dǎo)致如此不同的癥狀仍不得而知。
研究人員提出了3種細(xì)胞機(jī)制來(lái)解釋這個(gè)神秘基因的突變是如何導(dǎo)致ALS的。第一種解釋是，DNA重復(fù)片段會(huì)干擾信使RNA，使其無(wú)法完成遺傳密碼的正常轉(zhuǎn)錄和翻譯，影響了蛋白的合成。雖然這些蛋白的確切功能尚不清楚，但這無(wú)疑會(huì)導(dǎo)致其功能的降低；第二種解釋是，重復(fù)序列可能會(huì)引起RNA的聚集。它們?cè)谏窠?jīng)元的細(xì)胞核內(nèi)形成聚集物，捕獲RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding protein），從而使其無(wú)法發(fā)揮正常功能，導(dǎo)致了毒性功能獲得；第三種解釋是，當(dāng)一個(gè)人的C9ORF72基因發(fā)生突變，擴(kuò)增的重復(fù)序列被翻譯為易在核內(nèi)聚集的異常蛋白，這種分子生物學(xué)改變最終導(dǎo)致了毒性功能獲得。
迄今為止，已有的證據(jù)更支持“C9ORF72突變引起ALS是毒性功能獲得所致”這樣的推斷，但尚不清楚的是，RNA聚集和蛋白聚集誰(shuí)是更關(guān)鍵的致病因素。不過(guò)這也不要緊，正在研發(fā)的治療策略將同時(shí)阻斷突變基因產(chǎn)生RNA和蛋白質(zhì)的能力。
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基因沉默技術(shù)是治療神經(jīng)退行性疾病最有前景的技術(shù)之一，這項(xiàng)技術(shù)使用了合成的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。
ASO分子可以識(shí)別特定基因的信使RNA，并與之結(jié)合。ASO與RNA結(jié)合后，會(huì)激活一種核酸酶，攻擊RNA-ASO復(fù)合體。實(shí)際上，ASO可以選擇性地破壞任何突變基因的RNA。在針對(duì)C9ORF72突變的嚙齒動(dòng)物的研究中，科學(xué)家合成了反義分子（antisense molecule），用它來(lái)破壞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中RNA聚集而成的團(tuán)塊。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種反義分子不僅可以破壞RNA團(tuán)塊，也能破壞異常蛋白的團(tuán)塊，甚至可以避免新的蛋白聚集體的形成。
靶向作用于C9ORF72基因的反義藥物（antisense drug）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。研究人員也為SOD1突變導(dǎo)致的家族性ALS患者設(shè)計(jì)了反義藥物，這項(xiàng)研究的早期臨床試驗(yàn)顯示鞘注給藥是安全的（鞘注給藥是指，通過(guò)腰椎穿刺，直接向患者腦脊液給藥的一種治療手段），藥物可以通過(guò)腦脊液的流動(dòng)分布在腦周圍并進(jìn)入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。
ASO治療另一種神經(jīng)退行性疾病——脊髓性肌萎縮癥的成功，讓研究人員稍微樂(lè)觀了一些。這種遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病出現(xiàn)在嬰幼兒中，與ALS非常相似，患兒很少能夠活過(guò)3歲。在近期的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員利用反義藥物糾正基因缺陷所導(dǎo)致的信使RNA異常，結(jié)果驚喜地發(fā)現(xiàn)患兒的運(yùn)動(dòng)能力顯著改善。FDA于是對(duì)這些試驗(yàn)進(jìn)行快速跟蹤，并于2016年12月正式批準(zhǔn)了該藥物的上市申請(qǐng)。
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研究有明確遺傳規(guī)律的家族性ALS，為我們更好地理解這類疾病的生物學(xué)機(jī)制打下了基礎(chǔ)。但這類病例畢竟只占少數(shù)，目前最大的挑戰(zhàn)是研究散發(fā)性ALS患者，確定是哪些突變，讓這些患者的患病風(fēng)險(xiǎn)升高了。目前全世界的科研人員都在積極收集ALS患者的DNA樣本，對(duì)海量的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
為了加快這項(xiàng)工作，遺傳學(xué)家開發(fā)了一種微芯片來(lái)協(xié)助研究，該方法可以輕易地完成ALS患者和健康人群的基因組比對(duì)，在全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies, GWAS）的研究中發(fā)揮了重要作用。芯片主要分析的是基因組中包含單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）變異的區(qū)域，這些區(qū)域的DNA信息或核苷酸在個(gè)體間的差異很大。雖然GWAS是相關(guān)性研究，并不能確定是什么導(dǎo)致了ALS，但它可以發(fā)現(xiàn)可疑的差異，以進(jìn)行下一步的觀察。近來(lái)多項(xiàng)國(guó)際性的GWAS研究比對(duì)了超過(guò)10 000例ALS患者和超過(guò)20 000例正常人，在基因組層面發(fā)現(xiàn)了很多差異，這些發(fā)現(xiàn)目前都進(jìn)入了新的研究階段。新技術(shù)也使收集遺傳數(shù)據(jù)變得更加簡(jiǎn)單，一天之內(nèi)完成一個(gè)人的全基因組測(cè)序已成為現(xiàn)實(shí)，而且花費(fèi)不會(huì)超過(guò)1000美元。如果只測(cè)定所有外顯子（基因組中編碼蛋白的部分）的序列，則會(huì)更加便宜快捷。
一旦列出了與ALS易感性相關(guān)的基因突變的黑名單，研究人員就可以探索ALS相關(guān)遺傳突變?yōu)槭裁茨軌蛟黾踊疾★L(fēng)險(xiǎn)。這些探索包括：多個(gè)基因如何相互作用？某些形式的ALS是否存在多個(gè)突變基因？環(huán)境因素是如何誘發(fā)某些患者的疾病的？
一項(xiàng)新的研究顯示，部分ALS甚至可能與一種逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)。這種病毒的DNA序列長(zhǎng)期潛伏在患者的基因組內(nèi)，通常處于休眠狀態(tài)，一旦“蘇醒”，病毒會(huì)在大腦內(nèi)的神經(jīng)元間傳播，損害神經(jīng)元，誘發(fā)疾病。
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越來(lái)越多的研究顯示，導(dǎo)致ALS的真兇不僅僅是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡，膠質(zhì)細(xì)胞在其中也起到了重要作用。
膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量眾多，甚至超過(guò)了神經(jīng)元。它們可以發(fā)揮多種功能：有的為神經(jīng)元提供物理上的支撐，有的可調(diào)節(jié)腦內(nèi)環(huán)境，特別是神經(jīng)元和突觸周圍的液體。近期關(guān)于SOD1突變小鼠的研究又有了驚人的發(fā)現(xiàn)：盡管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中存在毒性SOD1蛋白，但只要阻斷膠質(zhì)細(xì)胞中突變基因的合成，就可以延長(zhǎng)小鼠的生存期。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元似乎是疾病的緣起，而前者與膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)，則促進(jìn)了疾病的發(fā)展。膠質(zhì)細(xì)胞可能也會(huì)通過(guò)產(chǎn)生毒性因子加劇ALS，但科學(xué)家尚不清楚這種因子是什么，也不知道它們是如何發(fā)揮作用的。一旦這種（或這些）因子被探明，我們就可以阻止其產(chǎn)生，或者阻止它們向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳遞異常信號(hào)，這樣就能延緩或治愈ALS了。
在破譯ALS成因的研究中，科研人員也一直在尋找能夠幫助醫(yī)生評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記物。比如，目前已經(jīng)有研究試圖在易獲取的體液（如血液或腦脊液）中檢測(cè)C9ORF72基因編碼產(chǎn)生的異常重復(fù)蛋白。2017年，本文作者彼得魯切利曾發(fā)表文章報(bào)道稱，他在ALS、ALS-FTD患者以及無(wú)癥狀的突變基因攜帶者的腦脊液中，檢測(cè)到了這些異常蛋白。這些檢測(cè)手段將有助于疾病的早期診斷。這個(gè)領(lǐng)域的其他研究則著眼于開發(fā)影像技術(shù)，以便在ALS患者腦內(nèi)的TDP-43蛋白團(tuán)塊攻擊運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之前及時(shí)檢測(cè)到它們。所有這些生物標(biāo)記物都可以作為評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)有效性的標(biāo)準(zhǔn)。
遺傳學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展以及新的生物標(biāo)記物的開發(fā)，使ALS研究進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代。在不遠(yuǎn)的未來(lái)，患者將依據(jù)ALS類型分組，接受特定的治療或預(yù)防。
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過(guò)去十年，ALS研究領(lǐng)域的大多數(shù)進(jìn)展要?dú)w功于患者的配合，他們自愿為大規(guī)模的基因組研究貢獻(xiàn)時(shí)間和DNA。ALS患者和他們的家人也通過(guò)社交媒體提高了公眾對(duì)該病的認(rèn)知；他們還募集資金，支持科學(xué)研究，為患者服務(wù)。
2014年，“ALS冰桶挑戰(zhàn)”掀起互聯(lián)網(wǎng)風(fēng)暴。2012年，波士頓學(xué)院棒球隊(duì)前隊(duì)長(zhǎng)皮特·弗拉泰斯（Pete Frates）被診斷為ALS，之后他在Facebook上發(fā)布視頻向他的朋友們發(fā)出挑戰(zhàn)——把冰水澆在頭上，為ALS協(xié)會(huì)籌集資金。此舉引發(fā)了巨大的轟動(dòng)并得到大量名人的響應(yīng)，包括馬克·扎克伯格（Mark Zuckerberg）、比爾·蓋茨（Bill Gates）、奧普拉·溫弗里（Oprah Winfrey）、萊昂納多·迪卡普里奧（Leonardo DiCaprio）和勒布朗·詹姆斯（LeBron James）在內(nèi)的眾多知名人士都參加了挑戰(zhàn)。短短8周時(shí)間，F(xiàn)acebook用戶就發(fā)布了超過(guò)1700萬(wàn)條挑戰(zhàn)視頻。支持者共捐出超過(guò)115 000 000美元（根據(jù)《波士頓環(huán)球報(bào)》的數(shù)據(jù)，冰桶活動(dòng)募集的經(jīng)費(fèi)達(dá)到1.6億~2.2億美元），其中67%用于科研，20%用于患者和社會(huì)服務(wù)，9%用于公眾及專業(yè)教育。
ALS是一種殘酷無(wú)情的疾病。盧·格里克曾在紐約揚(yáng)基體育場(chǎng)發(fā)表振奮人心的退役演講，他把自己稱為“地球上最幸運(yùn)的人”。而在這場(chǎng)演講和他患病的消息傳出之前，大多數(shù)患者都只能默默承受。
現(xiàn)在公眾意識(shí)的日益提高，源自弗拉泰斯這樣的人的努力。他幫助發(fā)起的社會(huì)媒體行動(dòng)極大地推動(dòng)了ALS協(xié)會(huì)的發(fā)展，幫助這個(gè)機(jī)構(gòu)把年度科研預(yù)算翻了三倍。我們對(duì)ALS生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)知會(huì)持續(xù)爆發(fā)式地增長(zhǎng)，這將有助于科學(xué)家鋪設(shè)對(duì)付致病基因的天羅地網(wǎng)，并在此基礎(chǔ)上形成更好的治療方案，最終有效控制ALS這個(gè)隱形殺手?？茖W(xué)家們對(duì)此非常樂(lè)觀。
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聽說(shuō)，打賞我的人最后都找到了真愛。
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