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下丘腦合成并釋放激素作用于腦垂體，這早已是中學(xué)生物教科書中的基礎(chǔ)內(nèi)容。但在科學(xué)家真正從下丘腦中提取并合成出肽類激素之前，下丘腦控制垂體功能的神經(jīng)內(nèi)分泌假說一直是一個(gè)叛經(jīng)離道的理論。改變這個(gè)看法的人最終獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，即法裔美籍神經(jīng)生理學(xué)家羅歇·吉耶曼和他強(qiáng)大的競爭對手安德魯·沙利。2024年2月，剛過百歲生日的吉耶曼去世了，從小鎮(zhèn)醫(yī)生到諾獎(jiǎng)得主，他的科學(xué)生涯盡是傳奇。

撰文 | 郭曉強(qiáng)（河北體育學(xué)院）

法裔美籍神經(jīng)生理學(xué)家羅歇·吉耶曼（Roger Guillemin）發(fā)現(xiàn)了幾種下丘腦釋放激素，從而證明下丘腦控制垂體功能的神經(jīng)內(nèi)分泌假說，借此榮獲諾貝爾獎(jiǎng)；此外還發(fā)現(xiàn)參與疼痛感知的內(nèi)啡肽，用于治療眼病和糖尿病失明的成纖維細(xì)胞生長因子等。更值得一提的是，他的科研人生充滿傳奇色彩。

羅歇·吉耶曼（Roger Guillemin，1924.1.11—2024.2.21）

01?早期經(jīng)歷

1924年1月11日，吉耶曼出生于法國勃艮第的首府第戎小鎮(zhèn)一個(gè)富余的中產(chǎn)階級家庭，父親是一名機(jī)床制造商，收入較為穩(wěn)定。盡管父母文化水平都不高，但卻非常重視孩子們的教育。吉耶曼兒時(shí)對科學(xué)就充滿較大興趣，喜歡收集植物標(biāo)本并能分辨出數(shù)百種植物，利用顯微鏡對青蛙進(jìn)行觀察和解剖，動(dòng)手制作收音機(jī)等簡易設(shè)備。吉耶曼在第戎當(dāng)?shù)毓W(xué)校完成初等教育，后于1942年從勃艮第大學(xué)畢業(yè)并獲得普通教育和理學(xué)兩個(gè)學(xué)位。畢業(yè)后的吉耶曼面臨重要選擇，一方面是他對醫(yī)學(xué)感興趣，準(zhǔn)備進(jìn)入醫(yī)學(xué)院；另一方面是喜歡動(dòng)手，又想去工程學(xué)校。他最終選擇第戎醫(yī)學(xué)院，因?yàn)獒t(yī)學(xué)也需要較強(qiáng)的動(dòng)手能力。遺憾的是，吉耶曼的這個(gè)想法并未完全實(shí)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)設(shè)施較為簡陋，除大體解剖學(xué)（僅觀察人體外部結(jié)構(gòu)）外，基本沒有太多儀器，因此無法施展他這方面的才華。幸運(yùn)的是，吉耶曼遇到兩位講授內(nèi)分泌學(xué)的臨床醫(yī)學(xué)老師，所學(xué)的相關(guān)知識為其將來從事科研打下初步基礎(chǔ)。

1940年，德國攻陷法國，第戎亦被占領(lǐng)。吉耶曼學(xué)業(yè)暫時(shí)中斷，他隨后加入反抗德國的地下組織。在校期間，吉耶曼曾在母親建議下選學(xué)了德語，這在二戰(zhàn)期間發(fā)揮了重要作用。吉耶曼正是憑借熟練流利并帶點(diǎn)地方口音的德語，多次在德軍盤查和搜尋過程中“蒙混過關(guān)”，最終化險(xiǎn)為夷。他曾幫助法國難民和盟軍飛行員順利通過封鎖線，安全到達(dá)瑞士。由于這些卓越貢獻(xiàn)，吉耶曼于1973年獲得法國勛章。

02?貴人相助

1947年，吉耶曼從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后來到第戎北部小鎮(zhèn)上做了一名全科醫(yī)生。他盡心盡力為居民提供醫(yī)療服務(wù)，獲得大家的普遍贊譽(yù)（當(dāng)?shù)刈钍茏鹁吹膬蓚€(gè)人是醫(yī)生和牧師）。吉耶曼在工作中感到開心同時(shí)也有苦悶之處：一是當(dāng)時(shí)有效的治療方法極為有限，對大多疾病都無能為力，患者的無助感強(qiáng)化了吉耶曼改變現(xiàn)狀的動(dòng)力；二是吉耶曼內(nèi)心深處一直想做科學(xué)研究，因?yàn)樗矚g探索未知世界。按照法國當(dāng)時(shí)的學(xué)歷制度，要想獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位需完成一篇研究論文并通過答辯，而戰(zhàn)后的法國百廢待興，使原本就薄弱的研究體系雪上加霜，因此，吉耶曼萌生了出國的想法。

一個(gè)偶然機(jī)會，吉耶曼獲悉匈牙利裔加拿大著名內(nèi)分泌學(xué)家漢斯·謝耶（Hans Selye）將到巴黎進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告。他早從教科書上熟悉了謝耶的大名，而現(xiàn)在可有幸見到本人，這是一個(gè)千載難逢的機(jī)會。吉耶曼便在哥哥的資助下只身來到巴黎。

謝耶在巴黎共安排了三場報(bào)告，主要介紹壓力（如生活壓力和疾病帶來的壓力等）對身體生理機(jī)能和健康影響方面的新進(jìn)展。這些內(nèi)容給吉耶曼帶來巨大震撼，精美的幻燈片、極富激情的講演和淵博的知識儲備都給吉耶曼留下了深刻影響。謝耶特別提到壓力會刺激機(jī)體分泌腎上腺皮質(zhì)激素，吉耶曼雖對此一知半解，但覺得這是一個(gè)非常迷人的故事，而正是這些內(nèi)容為他將來的研究埋下了伏筆。在謝耶完成第二場報(bào)告后，吉耶曼急切上前進(jìn)行交流，介紹自己是一名年輕的醫(yī)生，并談到準(zhǔn)備去他實(shí)驗(yàn)室做些研究以獲得醫(yī)學(xué)博士的想法。在歐洲完成教育的謝耶對吉耶曼的狀況深有體會，最終同意了吉耶曼的請求。

1948年，吉耶曼來到謝耶所在的蒙特利爾大學(xué)新成立的實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和外科研究所。在隨后一年時(shí)間中，吉耶曼將大鼠雙腎切除制造出高血壓模型，進(jìn)而借助腹膜透析使大鼠存活數(shù)周，同時(shí)觀察腎上腺皮質(zhì)激素對心臟的效應(yīng)。1949年，吉耶曼憑借這些研究獲得里昂大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。與此同時(shí)，吉耶曼真正迷上了科研，放棄了繼續(xù)行醫(yī)的想法，決定進(jìn)一步攻讀理學(xué)博士。在對法國當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)氛圍不太滿意，并且在加拿大這里工作順風(fēng)順?biāo)那闆r下，他決定留在實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)研究，謝耶再一次同意了這個(gè)想法。隨后四年，吉耶曼完成了麥吉爾大學(xué)和蒙特利爾大學(xué)聯(lián)合開展的一個(gè)內(nèi)分泌學(xué)項(xiàng)目，并最終于1953年獲得生理學(xué)博士學(xué)位。

03?神秘下丘腦

激素（hormone）一詞來源希臘語，音譯荷爾蒙，本意是“興奮”，而興奮性（excitability）正是生命基本特征之一。身體內(nèi)有多種激素，它們參與眾多最基本的生命過程，如調(diào)節(jié)新陳代謝、影響生長發(fā)育和掌控生殖過程等。激素通常由特定內(nèi)分泌腺合成并釋放，如胰島素由胰腺分泌，大家比較熟悉的內(nèi)分泌腺有甲狀腺、腎上腺和性腺等。大腦也存在一個(gè)內(nèi)分泌腺，名為垂體。早在蓋倫時(shí)代人們就已發(fā)現(xiàn)垂體具有分泌功能，卻錯(cuò)誤認(rèn)定它是大腦向外排泄鼻涕的通道；實(shí)際上，垂體一詞古希臘語（?δ?ν）本意就是痰。隨著廣泛的研究，人們發(fā)現(xiàn)垂體作用非同一般，可看作“內(nèi)分泌腺總指揮”，因?yàn)樗刂萍谞钕?、腎上腺和性腺等多個(gè)內(nèi)分泌腺生長發(fā)育和功能實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)在的問題是，垂體受誰控制？

十九世紀(jì)末研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維可從下丘腦（腦的部分結(jié)構(gòu)）延伸到垂體后葉，影響垂體后葉分泌加壓素和催產(chǎn)素等，但沒有神經(jīng)到達(dá)垂體前葉，而這部分功能更為重要。阿根廷生理學(xué)家貝爾納多·奧賽（Bernardo Houssay）發(fā)現(xiàn)切除垂體前葉可導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)低血糖，而為這些動(dòng)物注射垂體前葉提取物可升高血糖，說明垂體前葉具有調(diào)控糖代謝作用，奧賽由此分享1947年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)一半獎(jiǎng)金。

杰弗里·哈里斯（Geoffrey Harris，1913–1971）

吉耶曼在研究所時(shí)，所里為了開展學(xué)術(shù)交流并拓展學(xué)生知識面，每個(gè)月都會邀請世界一流生理學(xué)家進(jìn)行學(xué)術(shù)講座，其中就有英國生理學(xué)家杰弗里·哈里斯（Geoffrey Harris）。哈里斯對垂體調(diào)控興趣十足，在實(shí)驗(yàn)室開展了一系列實(shí)驗(yàn)。他發(fā)現(xiàn)激活下丘腦活性或破壞下丘腦結(jié)構(gòu)都可影響到垂體激素的分泌，提示下丘腦控制垂體；此外，下丘腦到垂體前葉雖缺乏神經(jīng)纖維，但二者有血管相連，并且血液從下丘腦流向垂體，切斷這些血管能夠破壞下丘腦對垂體的控制。哈里斯據(jù)此提出下丘腦通過分泌激素影響垂體活性的假說，然而該假說并未獲得學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)可，在當(dāng)時(shí)將作為思考器官的大腦賦予激素生成功能的想法過于激進(jìn)（被認(rèn)為有點(diǎn)“關(guān)公戰(zhàn)秦瓊”的味道，就是說毫不相關(guān)的兩個(gè)器官被莫名其妙整合到一起）。如此離經(jīng)叛道的理論最大缺陷是缺乏直接證據(jù)證明下丘腦具有激素分泌功能。

下丘腦和垂體

吉耶曼在聽過哈里斯報(bào)告并了解相關(guān)知識后欣然接受了哈里斯的假說，同時(shí)敏銳意識到找到下丘腦分泌激素才是破題關(guān)鍵。由于謝耶偏向于生理學(xué)研究，更善于描述生理現(xiàn)象，對機(jī)制探索不太關(guān)注，因此吉耶曼決定博士畢業(yè)后離開加拿大開啟獨(dú)立研究。

04?尋找直接證據(jù)

吉耶曼最先聯(lián)系到耶魯大學(xué)生理系一位從事下丘腦研究的教授并獲教職，準(zhǔn)備啟程之際，他相遇另一位貴人赫貝爾·霍夫（Hebbel Hoff）?；舴騽偙蝗蚊鼮樨惱蔗t(yī)學(xué)院生理系主任，知人善任的他對吉耶曼非常欣賞，盡管已獲悉吉耶曼獲得耶魯大學(xué)工作，但仍力邀一起到美麗的休斯敦參觀，還為他訂購機(jī)票，試圖改變吉耶曼想法。休斯敦一行給吉耶曼留下深刻印象，寬闊的實(shí)驗(yàn)空間、充足的科研經(jīng)費(fèi)、自由的學(xué)術(shù)氛圍和宜居的生活環(huán)境，讓他最終改變決定。不久后，他成為貝勒醫(yī)學(xué)院生理系一名年輕的助理教授，開啟獨(dú)立研究——探索下丘腦調(diào)控功能的機(jī)制。

吉耶曼到休斯敦后不久，他就去拜訪了查爾斯·波美拉特（Charles Pomerat）的實(shí)驗(yàn)室。波美拉特正在培養(yǎng)垂體前葉細(xì)胞，它們形態(tài)正常，卻不分泌任何激素。吉耶曼意識到這可能是缺乏下丘腦刺激的緣故，因此建議與下丘腦共培養(yǎng)。波美拉特最終在培養(yǎng)基中檢測到促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）——這是由垂體前葉分泌的激素。這一結(jié)果為哈里斯假說提供了重要證據(jù)；更為重要的是，他們建立了檢測下丘腦分泌活性的一個(gè)體外系統(tǒng)，使操作大大簡化。

1955年夏，吉耶曼前往倫敦哈里斯實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，展示自己通過體外實(shí)驗(yàn)證明下丘腦分泌功能的結(jié)果。這次交流拓展了吉耶曼的眼界，為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更為理想的科研思路，更令他堅(jiān)信哈里斯假說的正確性，以致后來無論遇到多大困難都義無反顧堅(jiān)持下去，沒有質(zhì)疑自己當(dāng)初的選擇而放棄。

吉耶曼為加快研究而決定招兵買馬，在醫(yī)學(xué)院舉辦的一次下丘腦功能研討會上成功吸引到年輕的生物化學(xué)家沃爾特·赫恩（Walter Hearn）加入。他們經(jīng)討論達(dá)成一致，證明下丘腦分泌功能應(yīng)采取最直接方式，那就是分離出激素，但他們在這方面都缺乏經(jīng)驗(yàn)。幸運(yùn)的是，機(jī)會再次出現(xiàn)，他們得到了文森特·迪維尼奧（Vincent du Vigneaud）的幫助。

文森特·迪維尼奧（Vincent du Vigneaud, 1901—1978）

迪維尼奧是一位著名生物化學(xué)家，因垂體后葉激素加壓素和催產(chǎn)素結(jié)構(gòu)的鑒定獲得1955年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。他被邀請到各地演講，其中也包括休斯頓，吉耶曼也借此結(jié)識迪維尼奧并邀請到家做客。吉耶曼向迪維尼奧介紹了自己在下丘腦研究方面的思路，并詢問其采取何種分離系統(tǒng)最佳，因?yàn)楫?dāng)時(shí)先后出現(xiàn)紙層析、柱層析等諸多分離方法。迪維尼奧結(jié)合自己的研究經(jīng)驗(yàn)給出建議：首先不是去選擇何種先進(jìn)分離方法，而是考慮從動(dòng)物身上獲取足夠量的實(shí)驗(yàn)材料；這是繞不過的坎兒，比如研究加壓素和催產(chǎn)素首先需獲得牛的垂體。

受此建議，吉耶曼決定首先解決取材問題。由于對下丘腦激活作用的本質(zhì)尚不清楚，要想證明體內(nèi)結(jié)果，需要收集大量的下丘腦。最初他選擇牛作為供體，遺憾的是取材過于困難而放棄。經(jīng)多次比較，他最終發(fā)現(xiàn)獲取羊下丘腦操作簡便，適宜作為材料。就在準(zhǔn)備大干一場之際，新的問題又出現(xiàn)了：赫恩加入愛荷華州立大學(xué)，他的離開為進(jìn)一步研究帶來巨大困難。吉耶曼為此不得不刊登招聘信息期待新人加入。不久，吉耶曼收到安德魯·沙利（Andrew Schally）的一封求職信，這才出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。

05?合作競爭

安德魯·沙利（Andrew Schally，1926—）

沙利出生于波蘭威爾諾（今立陶宛維爾紐斯）一個(gè)軍人家庭，二戰(zhàn)后來到英國學(xué)習(xí)，由于熱愛醫(yī)學(xué)，他在畢業(yè)后加入了英國國立醫(yī)學(xué)研究所，在這里接觸到許多著名科學(xué)家（部分后來獲得諾貝爾獎(jiǎng)）。這段經(jīng)歷使他掌握許多新興技術(shù)，并且像吉耶曼一樣，對學(xué)術(shù)研究的興趣日漸加深。

1952年5月，沙利來到加拿大蒙特利爾的麥吉爾大學(xué)，跟隨扎弗蘭（Murray Saffran）研究促腎上腺皮質(zhì)激素，從而進(jìn)入內(nèi)分泌領(lǐng)域。當(dāng)時(shí)已知壓力可使垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素增多，沙利和扎弗蘭合作于1955年發(fā)現(xiàn)下丘腦可產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor, CRF），通過該因子調(diào)控垂體功能。1957年5月，沙利獲得博士學(xué)位，原準(zhǔn)備繼續(xù)在實(shí)驗(yàn)室開展CRF的研究，但因扎弗蘭學(xué)術(shù)休假的緣故，他不得不另想辦法，這才在獲悉吉耶曼也在從事相關(guān)研究后發(fā)出了求職信。起初兩人的交流非常順暢，共同的目標(biāo)使他們很快達(dá)成合作協(xié)議，1957年9月沙利正式加入吉耶曼實(shí)驗(yàn)室，啟動(dòng)CRF分離和鑒定項(xiàng)目。吉耶曼負(fù)責(zé)收集羊下丘腦，沙利負(fù)責(zé)CRF純化。為加快實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，吉耶曼還安排沙利到瑞典首都斯德哥爾摩學(xué)習(xí)分離技術(shù)——層析的使用方法，去烏普薩拉獲取新型層析柱填料。

1960年，吉耶曼接受巴黎法蘭西學(xué)院的工作，霍夫百般挽留。他們最終達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，就是仍為吉耶曼保留貝勒醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室，由沙利負(fù)責(zé)管理，并保障足夠的經(jīng)費(fèi)支持。吉耶曼回到法國后發(fā)現(xiàn)巴黎屠宰場可提供大量羊下丘腦，從而能很好地解決材料問題。吉耶曼則在巴黎和休斯敦之間穿梭，兩家實(shí)驗(yàn)室齊頭并進(jìn)，結(jié)果卻事與愿違。生理學(xué)實(shí)驗(yàn)較為順利，為下丘腦分泌功能提供了更多證據(jù)，但CRF分離卻遲遲未獲突破，好似CRF唾手可得，但又遙不可及。

實(shí)驗(yàn)不順造成內(nèi)外交困。許多科學(xué)家都質(zhì)疑他們的研究方向，認(rèn)為下丘腦不可能具有分泌功能，這些研究毫無意義。更大問題是吉耶曼和沙利之間產(chǎn)生了巨大分歧，互相指責(zé)對方，造成這一結(jié)果有主客觀因素。主觀上是二人對研究項(xiàng)目的認(rèn)知有偏差，在吉耶曼看來他是實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，沙利是助手；但在沙利看來，他最初就有自己的想法，缺的是研究平臺，吉耶曼在這方面存在巨大優(yōu)勢，因此他們應(yīng)是平等合作而非雇傭關(guān)系，然而在工作中他總是處于下風(fēng)，有一定的自卑感。這也造成后續(xù)競爭中，沙利更喜歡鋒芒畢露，以期從行動(dòng)上超越吉耶曼。實(shí)際上，他們的目標(biāo)的確難以達(dá)成，當(dāng)然這是后話——CRF是直到二十多年后才最終完成純化。

1962年6月，位于新奧爾良的退伍軍人管理醫(yī)院準(zhǔn)備成立一個(gè)專門研究下丘腦的實(shí)驗(yàn)室，邀請沙利擔(dān)任主任。沙利離開貝勒醫(yī)學(xué)院籌建自己的研究團(tuán)隊(duì)，招兵買馬成為吉耶曼的強(qiáng)勁競爭對手。

如果合作是一種傷害，分開又何嘗不是一種解脫。他們由合作關(guān)系演變?yōu)楦偁庩P(guān)系，反而加快了研究進(jìn)程，因?yàn)樗麄兌荚噲D證明實(shí)驗(yàn)不順是對方的緣故。

06?砥礪前行

吉耶曼重新梳理幾年來的問題所在。事實(shí)上，盡管經(jīng)歷種種挫折，吉耶曼和沙利都堅(jiān)信最初的選擇沒有錯(cuò)，是具體實(shí)施上存在問題。首先，他們低估了問題的難度，下丘腦分泌的激素含量極低，因此需要收集超量的實(shí)驗(yàn)材料；其次，需要增加多學(xué)科交叉融合，強(qiáng)化蛋白質(zhì)純化和合成方面的研究（大量證據(jù)已表明下丘腦產(chǎn)生的激素應(yīng)該是蛋白性質(zhì)）；最后重新選擇一種激素，結(jié)合吉耶曼實(shí)驗(yàn)室的研究經(jīng)驗(yàn)和領(lǐng)域的最新進(jìn)展而決定更換為促甲狀腺素釋放因子（TRF），這一選擇在于60年代出現(xiàn)了激素的放射免疫測定技術(shù)，可直接檢測激素含量，而不用以前通過生理活性來確定激素含量的間接法（最初選擇CRF原因之一）。經(jīng)過多方面考量，吉耶曼于1963年11月從巴黎回到休斯頓成為貝勒醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任，全身心投入到下丘腦激素的研究之中。

在大使館的幫助下，吉耶曼把他在巴黎收集的大量羊下丘腦運(yùn)回貝勒醫(yī)學(xué)院?；氐叫菟苟睾?，吉耶曼又走訪了多家大型屠宰場，最終收集到50萬個(gè)羊下丘腦，然后在實(shí)驗(yàn)室對50多噸新鮮冷凍組織進(jìn)行處理、加工、凍干和提取，最終僅得到用于進(jìn)一步分析的1毫克激素，工作困難程度可想而知。

在團(tuán)隊(duì)建設(shè)方面，吉耶曼又招募到化學(xué)家羅杰·伯格斯（Roger Burgus）和生理學(xué)家懷利·瓦萊（Wylie Vale）的加入。巧合的是，伯格斯是吉耶曼第一位合作者赫恩的學(xué)生，因此對吉耶曼研究內(nèi)容較為熟悉，從而較快投入研究之中。

與此同時(shí)，沙利團(tuán)隊(duì)也在緊鑼密鼓地開展著相似的研究。沙利選擇豬作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，他的理由是避免和吉耶曼重復(fù)。這個(gè)選擇多少有點(diǎn)賭氣成分，但卻獲得意外之喜。相對于羊，雖然豬的取材不方便，但它的屠宰量大，來源更豐富，源源不斷的材料成為實(shí)驗(yàn)的可靠保證。特別是因沙利的努力，他的團(tuán)隊(duì)得到一家屠宰場的重大回報(bào)——對方無償捐贈一百萬頭豬的下丘腦（最終得到2.8毫克純品）。這樣，原本用于購買實(shí)驗(yàn)材料的錢節(jié)省下來用于招募優(yōu)秀人員的加入，從而后來居上。

1968年底，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)在研究TRF方面一晃又近6年時(shí)間，但仍沒有一個(gè)明確結(jié)論。許多業(yè)內(nèi)科學(xué)家已不耐煩，因此建議召開一次研討會，根據(jù)進(jìn)展情況來判斷是否還有進(jìn)一步資金支持的必要。1969年1月，研討會在亞利桑那州圖森市舉行。會上，沙利團(tuán)隊(duì)首先匯報(bào)TRF由三個(gè)氨基酸構(gòu)成，隨后吉耶曼也匯報(bào)了相同結(jié)論，這個(gè)結(jié)果給與會人員提供初步信心。

吉耶曼團(tuán)隊(duì)隨后根據(jù)序列合成了這個(gè)三肽，遺憾的是并沒有生物活性，伯格斯提議可能存在氨基酸修飾的緣故。在此基礎(chǔ)上經(jīng)過改進(jìn)，他們最終人工合成出具有生物活性的TRF，這些結(jié)果于同年11月12日在《法國科學(xué)院院刊》上發(fā)表，因?yàn)楫?dāng)時(shí)該刊出版速度快，不像《科學(xué)》和《美國國家科學(xué)院院刊》需較長時(shí)間審稿；吉耶曼尚不是美國科學(xué)院院士，沒有發(fā)表論文的快速通道。沙利團(tuán)隊(duì)的論文于1969年11月6日出版，僅僅提前6天時(shí)間。

07?榮譽(yù)加身

TRF的鑒定消除了人們對下丘腦分泌功能研究的懷疑，更多研究人員加入到這個(gè)領(lǐng)域，而吉耶曼和沙利兩個(gè)團(tuán)隊(duì)當(dāng)仁不讓處于領(lǐng)先地位，他們的下一個(gè)目標(biāo)是促黃體生成素釋放激素（LRF）。前期打下的優(yōu)良基礎(chǔ)大大加快了后續(xù)研究進(jìn)程，不久兩個(gè)團(tuán)隊(duì)先后確定LRF是一個(gè)由十個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽（沙利領(lǐng)先1個(gè)月）。吉耶曼接下來想尋找下丘腦產(chǎn)生的生長素釋放激素，卻意外發(fā)現(xiàn)生長抑素（somatostatin），這是一個(gè)十四肽，可以強(qiáng)烈抑制垂體生長素的分泌。

一系列新激素的鑒定完成，直接證明了哈里斯假說的正確性，也闡明了下丘腦更多的功能。吉耶曼與沙利在科學(xué)界的知名度迅速提升，一系列榮譽(yù)和獎(jiǎng)項(xiàng)接踵而來。1974年，吉耶曼當(dāng)選美國科學(xué)院院士，同年與沙利分享加拿大的蓋爾德納國際獎(jiǎng)（Gairdner International Award）；此后他還獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（1975年，與沙利分享）；帕薩諾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（Passano Award in Medical Sciences，1976年）；迪克遜醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（Dickson Prize in Medicine，1977年） 。此外，吉耶曼還獲得了1976年美國科學(xué)獎(jiǎng)?wù)隆Ｗ罱K，吉耶曼與沙利由于“在大腦肽激素產(chǎn)生方面的發(fā)現(xiàn)”分享1977年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的1/2（另外1/2由耶洛夫人獲得；編者注：參見《發(fā)明激素測定方法卻放棄專利，獲諾獎(jiǎng)后，她還要成為世界最佳》）。

吉耶曼由于卓越的科學(xué)貢獻(xiàn)而被譽(yù)為“神經(jīng)內(nèi)分泌之父”。在這里其實(shí)有一點(diǎn)小小的爭議，因?yàn)楣锼挂灿羞@個(gè)稱謂。哈里斯是理論先驅(qū)，吉耶曼是實(shí)驗(yàn)大咖，都對神經(jīng)內(nèi)分泌的誕生發(fā)揮了重要貢獻(xiàn)。從科學(xué)影響力來看，吉耶曼的認(rèn)可度更高（實(shí)驗(yàn)上證實(shí)假說并獲得一系列科學(xué)大獎(jiǎng)，尤其是諾貝爾獎(jiǎng)），哈里斯則由于1970年去世而未能得到科學(xué)界的更多認(rèn)可（如果1977年健在，他將是諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)重要競爭者）。

08?成果眾多

1970年6月，吉耶曼團(tuán)隊(duì)離開貝勒醫(yī)學(xué)院，加入到新成立的索爾克研究所神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)實(shí)驗(yàn)室，除繼續(xù)開展下丘腦釋放激素的研究，他也拓展了自己的研究內(nèi)容。1975年，研究人員發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)存在阿片類物質(zhì)（如嗎啡等）活性，稱為內(nèi)啡肽，但并不知道序列。在蛋白質(zhì)純化和測序方面擁有強(qiáng)大優(yōu)勢的吉耶曼敏銳意識到該問題的重要性，因此啟動(dòng)研究，最終于1976年底確定完整序列，但是將其稱為腦啡肽。此外，吉耶曼團(tuán)隊(duì)還在成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）分離和結(jié)構(gòu)鑒定、抑制素和激活素活性等方面做出重要貢獻(xiàn)。

1989年，從索爾克研究所退休的吉耶曼轉(zhuǎn)到惠蒂爾糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)研究所繼續(xù)工作，發(fā)揮余熱。除了這些工作外，吉耶曼還擔(dān)任索爾克研究所和內(nèi)分泌協(xié)會管理工作，推動(dòng)學(xué)科發(fā)展。

09?美滿人生

1951年對吉耶曼而言是重要的一年，吉耶曼在內(nèi)的三名謝耶實(shí)驗(yàn)室人員幾乎同時(shí)莫名其妙感染上肺結(jié)核。當(dāng)時(shí)肺結(jié)核仍然較為棘手，不久，其中一人身亡。吉耶曼在肺部感染的同時(shí)還伴發(fā)結(jié)核性腦膜炎，情況更為糟糕。有行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的吉耶曼深感問題的嚴(yán)重性，他在實(shí)習(xí)期間看到患結(jié)核性腦膜炎的兒童無一幸免全部死亡。幸運(yùn)的是，當(dāng)時(shí)鏈霉素已研制成功并投入臨床，吉耶曼立即聯(lián)系到鏈霉素生產(chǎn)商并及時(shí)使用到藥物，經(jīng)三個(gè)月全程治療和精細(xì)護(hù)理，吉耶曼最終痊愈。因禍得福，吉耶曼住院期間與辛勤照顧他的護(hù)士呂西安娜（Lucienne Jeanne Billard）迸發(fā)出愛情火花，出院不久兩人喜結(jié)連理，后共育有6個(gè)孩子。

呂西安娜在家相夫教子，家庭其樂融融，確保吉耶曼將全部精力投入到工作，二人相濡與沫度過了69個(gè)春秋。2021年，年逾百歲的呂西安娜先行離開；三年后的2024年2月21日，剛度過百歲壽誕不久的吉耶曼在索爾克的家中去世。

吉耶曼是一位藝術(shù)愛好者，收藏了眾多當(dāng)代美國和法國繪畫；他還是一位天賦異稟的抽象派藝術(shù)家，藝術(shù)作品曾在美國和歐洲展出，這些工作充實(shí)了業(yè)余生活，是他科學(xué)研究之外另一份熱愛的事業(yè)。

呂西安娜·吉耶曼（Lucienne Guillemin,1921—2021）

吉耶曼一生的科學(xué)貢獻(xiàn)對世界產(chǎn)生了巨大影響。因?yàn)樗U明了下丘腦調(diào)控激素產(chǎn)生機(jī)制，從而為眾多疾病治療開辟了新方法，包括內(nèi)分泌紊亂和心理健康問題，特別是為理解壓力和其他環(huán)境因素影響身心健康的機(jī)制提供了新思路。

吉耶曼的科研生涯完美詮釋科學(xué)競爭的重要性。在一個(gè)合作經(jīng)常被強(qiáng)調(diào)為成功關(guān)鍵的時(shí)代，他的經(jīng)歷則表明當(dāng)競爭植根于對知識的共同追求時(shí)，競爭可以更好推動(dòng)科學(xué)發(fā)展。要成功，需要朋友，要取得巨大的成功則需要一個(gè)強(qiáng)大“敵人”，這里的敵人指的是競爭對手，預(yù)防你的懈怠，時(shí)刻提醒你要爭分奪秒地工作。

吉耶曼的影響力超越了他的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。下丘腦釋放激素發(fā)現(xiàn)前后持續(xù)14年的不屈不撓的探索精神和堅(jiān)忍不拔的執(zhí)著態(tài)度，激勵(lì)著一代又一代科研人員面對困難時(shí)以嚴(yán)謹(jǐn)和堅(jiān)定態(tài)度來攻堅(jiān)克難。因此吉耶曼留下來的不僅是成就，還有靈感，展示了好奇心推動(dòng)科學(xué)發(fā)展的無窮力量。

吉耶曼的人生經(jīng)歷完美詮釋了他認(rèn)為的科學(xué)成功三要素：足夠聰明、足夠努力和足夠運(yùn)氣，運(yùn)氣尤其必不可少。

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